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20 janvier 2013 7 20 /01 /janvier /2013 10:56


Commission nationale de pharmacovigilance, 20 novembre 2012
Centre régional de pharmacovigilance de Bordeaux


Le tétrazépam est une benzodiazépine ayant une AMM depuis 1967, dans le « traitement des
contractures musculaires douloureuses en rhumatologie (en association aux traitements
spécifiques) ». Il n’est plus remboursé par l’assurance maladie depuis décembre 2011 (SMR insuffisant).
L’enquête porte sur les effets indésirables, en particulier cutanés.
Méthodes
Analyse des cas notifiés dans la base nationale de pharmacovigilance, des cas notifiés aux
fabricants ; données de vente et de consommation ; données de la littérature
Résultats
Base nationale de pharmacovigilance : un total de 1616 cas, dont 648 graves a été enregistré ; la
moitié de ces effets sont des effets cutanés (805 cas, dont 305 graves). Parmi eux, on retrouve 33
cas de syndrome de Stevens‐Johnson (dont un cas d’évolution mortelle), 33 cas de syndrome de
Lyell (dont 9 cas d’évolution mortelle), 59 cas d’érythème polymorphe (dont un cas d’évolution
mortelle), 15 cas de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) et 3 autres cas
possibles de DRESS, 5 cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (un 6e cas possible).
Des cas d’anaphylaxie ont également été notifiés (97 cas d’urticaire ‐ avec parfois oedème
palpébral ou de la face associé ‐, 21 cas d’oedème de Quincke et 10 cas d’angioedème), auxquels il
faut ajouter 2 cas de choc anaphylactique (SOC « Affections du système immunitaire »). De
nombreux cas d’hypersensibilité retardée ont également été notifiés, dont 76 cas avec patch test
au tétrazépam positif ; 6 cas d’exposition professionnelle d’hypersensibilité retardée ont été
notifiés (nombreux cas dans la littérature).
Parmi les effets graves autres que cutanés, les effets neurologiques, les effets psychiatriques et
les troubles généraux représentent une part importante.
Dans la plupart des cas notifiés, la polymédication est majoritaire (association à des antalgiques,
à des anti‐inflammatoires non stéroïdiens, à des myorelaxants, etc.).
Parmi les cas graves des laboratoires (doublons de la base exclus), on retrouve 7 cas de
syndrome de Lyell dont 2 d’évolution mortelle, 4 cas de syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse (DRESS), 4 cas d’érythème polymorphe, 1 cas de Stevens‐Johnson, 1
vascularite leucocytoclasique, 1 dermatose bulleuse, 8 cas d’éruptions diverses. A noter
également 5 suicides et 5 tentatives de suicide.
Le tétrazépam fait partie des benzodiazépines les plus utilisées en France (1er rang en nombre
de malades prévalents en 2009 et 2010 d’après les données du régime général de l’assurance
maladie), même si ce n’est pas toujours sur un mode continu, avec des chiffres en augmentation
sur la période 2005‐2010.
Ces données sont confortées par les données de la littérature, où les publications de cas ou de
séries de cas d’effets cutanés prédominent.
Conclusion
Ce bilan montre un tropisme cutané inhabituel au sein de la classe des benzodiazépines, en plus
des effets classiques des benzodiazépines. Le déremboursement n’est pas suffisant pour
diminuer le risque, compte tenu du faible prix de toutes les benzodiazépines. Par ailleurs, le
tétrazépam reste aujourd’hui la seule benzodiazépine sur le marché français dont la durée de
prescription n’est pas limitée.
3
Lors de la préparation d’un cas marquant pour le Comité technique de juin 2011, à
propos d’un cas d’eczéma au tétrazépam chez une infirmière (exposition
professionnelle) la base
nationale de pharmacovigilance avait été consultée et une recherche rapide dans la
littérature avait été faite (plusieurs cas publiés d’effets cutanés, notamment lors
d’exposition professionnelle). Devant le nombre de cas, l’Agence avait décidé une mise
en enquête portant sur les effets indésirables du tétrazépam.
1. Rappels
Le tétrazépam est une benzodiazépine dont l’indication est : « Traitement des
contractures musculaires douloureuses en rhumatologie (en association aux traitements
spécifiques) ».
Réservé à l’adulte, la posologie recommandée varie de 25 mg (posologie pour
commencer chez le sujet âgé, insuffisant rénal, insuffisant hépatique) à 150 mg/24 h
(malade hospitalisé ou alité) selon le contexte clinique, avec une posologie moyenne
habituelle de 100 mg/24h. Le tétrazépam est inscrit sur Liste I.
Médicaments ayant une AMM et médicaments commercialisés
Spécialité princeps : Myolastan®, commercialisé en France depuis 1978 (actuellement
commercialisé dans 38 pays).
Présentation : comprimé pelliculé sécable à 50 mg (à avaler sans croquer)
Dix sept spécialités ont ou ont eu une AMM et 12 sont commercialisées.
Nom Laboratoire Date AMM
Mégavix® Sanofi 07/11/1994
(archivée ; arrêt commercialisation juillet
2005)
Myolastan® (princeps) Sanofi 03/05/1967
Panos® Daiichi Sankyo France 21/12/1994
Tétrazépam Almus1 Almus 05/05/2003
Tétrazépam Arrow1 Arrow (titulaire, AMM ; Almus (exploitant) 17/07/2001
Tétrazépam Biogaran Biogaran 20/10/1999
Tétrazépam Cristers Cristers 26/07/2000
Tétrazépam EG EG Labo (Eurogenerics) 02/07/2001
Tétrazépam G Gam Sandoz 26/07/2000
(archivée ; arrêt commercialisation
septembre 2006 bte 20, juillet 2006 bte 50)
Tétrazépam Mylan Mylan SAS 12/02/1998
Tétrazépam Qualimed Qualimed 03/07/2001
Tétrazépam Ratiopharm2 Ratiopharm 28/12/1999
Tétrazépam RPG Ranbaxy 26/07/2000
Tétrazépam Sandoz Sandoz 22/12/1999
Tétrazépam Teva2 Teva Santé 03/05/2000
Tétrazépam Zentiva3 Sanofi 11/06/2003
Tétrazépam Zydus Zydus 11/02/ 2000
Tableau I. AMM de tétrazépam en France
4
Pharmacologie
ATC : Autres médicaments à action centrale, M03BX07
Effets pharmacologiques identiques à ceux de toutes les benzodiazépines : myorelaxant,
anxiolytique, sédatif, hypnotique, anticonvulsivant, amnésiant
Mentions sur le risque
‐ Comme les benzodiazépines anxiolytiques, il est classé en niveau 2 pour la conduite
automobile (pictogramme orange. Soyez très prudent. Ne pas conduire sans l’avis d’un
professionnel de santé). Malheureusement, comme pour tous les médicaments
comportant un risque pour la conduite automobile, cette mention qui figure sur la boîte
n’est pas dans le résumé des caractéristiques du produit, ce qui n’incite pas le médecin à
informer correctement le malade sur ce risque.
‐ La rubrique Mises en garde et précautions d’emploi est celle des benzodiazépines
anxiolytiques
‐ Rubrique Interactions : l’association à l’alcool est déconseillée ; au niveau des
« interactions à prendre en compte », les « autres médicaments sédatifs » sont
mentionnés, notamment les « dérivés morphiniques », très souvent co‐prescrits en
pratique.
‐ Rubrique Effets indésirables, pour les effets cutanés, sont actuellement mentionnés :
eczéma de contact, éruption maculo‐papuleuse prurigineuse, érythème polymorphe,
syndrome de Stevens‐Johnson, syndrome de Lyell. Pour le Myolastan®, le laboratoire a
déposé une demande de modification de l’information pour ajouter syndrome
d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) (avis favorable). Les rapporteurs ont
proposé d’ajouter également pustulose exanthématique aiguë généralisée.
Avis de la Haute Autorité de Santé
‐ SMR insuffisant (avis de la Commission de la transparence du 17 novembre 2010 et du 27 avril 2011)
‐ baisse du remboursement à 15 % en avril 2010
‐ « déremboursement » à partir du 1er décembre 2011
2. Données de notification spontanée
2.1. Méthode
‐ Cas des centres régionaux : demande à l’Agence d’une extraction des cas de la base
nationale de pharmacovigilance notifiés jusqu’au 30/06/2012.
L’analyse a été faite sur le premier effet indésirable codé, qui est généralement l’effet
indésirable principal. Cependant, pour les effets cutanés, qui représentent près de la
moitié de l’ensemble des effets indésirables notifiés, les effets en 2e et 3e position ont
également été pris en compte, ainsi que ceux qui, dans MedDRA, sont classés dans
d’autres classes systèmes organes (SOC), notamment les éruptions pustuleuses qui sont
dans le SOC Infections et infestations.
L’analyse porte principalement sur les effets indésirables cutanés et les effets graves.
En raison de la période d’étude (depuis la commercialisation) et des changements
survenus dans la structure de la base nationale (transcodage des cas les plus anciens,
modifications des variables et des recommandations de codage), l’analyse des variables
codées a été complétée par une recherche textuelle, notamment pour les cas graves et
5
les effets cutanés (recherche des décès par la gravité, l’évolution de l’effet et dans le
texte ; recherche textuelle des expositions professionnelles ; recherche textuelle des
DRESS ; recherche textuelle des tests allergologiques ; etc. )
Depuis la réunion du comité technique de pharmacovigilance du 6 novembre 2012,
conformément à la discussion lors de la présentation du dossier, plusieurs éléments ont
été précisés :
‐ pour les atteintes cutanées les plus graves (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens‐
Johnson, hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS) : précisions sur le délai de
survenue ; nature des médicaments suspects pris simultanément ; nombre de cas où le
tétrazépam est le seul suspect ou avec un score d’imputabilité supérieur à celui des
médicaments associés. La recherche a été complétée pour les DRESS (le terme ne
pouvant être codé dans la base nationale que depuis juin 2007, date d’adoption de la
classification MedDRA), en vérifiant tous les cas graves d’éruption avec des termes codés
pouvant évoquer un DRESS (hyperéosinophilie, atteinte hépatique, atteinte rénale, etc.).
Tous les cas graves codés Erythème polymorphe ou Erythème multiforme grave ou
Eruption bulleuse ont été revus ainsi que les cas d’atteinte cutanée grave avec au moins
une autre atteinte systémique pour s’assurer qu’il n’y avait pas eu d’évolution vers une
forme de toxidermie plus grave ou un DRESS. (Les indications ont également été
analysées pour ces cas.)
‐ tests allergologiques : taux de positivité ; nature des effets indésirables pour les cas
avec patch test positif. (La recherche textuelle qui avait été faite avec « patch », « prick»,
« IDR » « test » a été complétée par une recherche avec « allergo ».)
. les données Regiscar ont été demandées, mais ne seront probablement pas
disponibles avant plusieurs semaines ou mois
‐ le nombre de malades traités au cours des 5 dernières années (malades prévalents
et malades incidents) ; posologies moyenne et médiane ; co‐prescriptions, notamment
d’AINS ; durées de traitement (moyenne, médiane, extrêmes) au cours d’une année
(données demandées, réponse en attente)
‐ l’estimation d’un taux de notification pour l’ensemble des effets graves, des effets
cutanés graves et des effets cutanés les plus graves ne pourra être faite qu’avec les
données précédentes
‐ Cas des laboratoires : demande aux laboratoires des cas français (fiches CIOMS,
PSUR). Ont été exclus : les doublons (cas des centres ré‐enregistrés dans les bases de
données des industriels), les cas de la littérature, les cas provenant d’essais ou d’études.
Compte tenu de la difficulté à identifier les doublons des différents laboratoires (cas
des centres à nouveau saisis dans les bases de données des industriels, cas de la
littérature, cas des essais cliniques ou des études, etc.), l’analyse a été principalement
faite sur les cas de la base nationale. Les cas graves des laboratoires, doublons exclus
quand ils ont pu être identifiés, ont été analysés en complément.
2.2. Résultats
Base nationale : 2382 cas enregistrés avec « tétrazépam » ; parmi eux, 1617 cas avaient
un code OMS « suspect » ou « interaction ». Après exclusion d’un doublon, 1616 cas ont
été retenus pour l’analyse.
6
Les malades, majoritairement des femmes (61,5 %), avaient un âge moyen de 50 ans, un
âge médian de 49 ans, extrêmes : 1h – 98 ans ; (âge non précisé : 31) (6 nouveau‐nés de
moins d’une semaine et un nourrisson de 2 mois n’ont pas été pris en compte pour le
calcul de l’âge moyen et de l’âge médian).
Le nombre de cas graves était de 648, soit 40,10 %.
La répartition par système‐organe (SOC) est présentée dans le Tableau II.
Note : Le nombre d’effets graves est sousestimé
puisque cette variable n’existait pas dans la base
de données de pharmacovigilance avant 1993.

Affections de la peau et du tissu sous‐cutané 305 (37,9) 500 805
Affections du système nerveux 59 (30,7) 133 192
Affections gastro‐intestinales 37 (44,6) 46 83
Affections hépatobiliaires 42 (56,8) 32 74
Affections psychiatriques 28 (42,4) 38 66
Troubles généraux et anomalies au site d'administration 15 (22,7) 51 66
Affections hématologiques et du système lymphatique 36 (63,2) 21 57
Investigations 21 (43,8) 27 48
Affections de l'oreille et du labyrinthe 3 33 36
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures 15 17 32
Affections musculo‐squelettiques et systémiques 11 18 29
Affections vasculaires 10 10 20
Affections du rein et des voies urinaires 16 3 19
Affections du système immunitaire 7 7 14
Affections oculaires 4 10 14
Infections et infestations 10 3 13
Troubles du métabolisme et de la nutrition 11 1 12
Affections congénitales, familiales et génétiques 5 3 8
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 3 4 7
Grossesse 5 1 6
Affections cardiaques 3 2 5
Affections des organes de reproduction et du sein 0 5 5
Affections endocriniennes 1 0 1
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées 1 0 1
Non précisé 0 3 3
Total 648 (40,1) 968 1616
Tableau II. Répartition par système‐organe (SOC) de l’effet indésirable principal, Base nationale de
pharmacovigilance
7
Le nombre de cas notifiés augmente dans le temps (données manquantes pour la date de
notification : 415) (Figure 1).
Figure 1. Nombre de cas en fonction de l’année de notification (2012 : sur 6 mois)
Dans un peu plus d’un quart des cas, le tétrazépam est le seul médicament suspect. La
Figure 2 montre la répartition du nombre de médicaments suspects (code OMS S ou I
et/ou scores C et S d’imputabilité identiques). Les cas avec un nombre de médicaments
suspects égal ou supérieur à 6 ont été regroupés puisque jusqu’en 2007, le nombre de
médicaments suspects était limité à 6. Le nombre maximum de médicaments suspects
est de 16 (n=1).
Figure 2. Nombre de médicaments suspects par cas
2.2.1. Effets cutanés
Les effets cutanés représentent la moitié (49,80 %) de l’ensemble des cas notifiés, avec
805 cas, dont 305 graves (38 %). Si l’on tient compte des effets indésirables codés

quelque soit leur rang et rattachés au SOC « Affections de la peau et des tissus souscutanés",
le total est de 827 cas, dont 310 graves.
Le nombre de cas de toxidermies graves est important :
‐ 33 cas de syndrome de Stevens‐Johnson, dont un d’évolution mortelle
‐ 33 cas de syndrome de Lyell, dont neuf d’évolution mortelle
‐ 59 cas d’érythème polymorphe, dont un d’évolution mortelle (complications chez un
malade âgé)
‐ 15 cas de syndrome DRESS ou syndrome d’hypersensibilité, plus 3 cas possibles (1 cas
de forme frontière DRESS/érythème polymorphe avec décollement de 50 % de la
surface cutanée, 2 cas possibles de DRESS débutant ou du moins où le diagnostic a été
évoqué) La recherche ayant été refaite plus largement (voir Méthodes), 5 cas
supplémentaires par rapport à la recherche précédente ont été inclus (score de
Kardaun >4),
(Note : un autre cas correspond plus probablement à un DRESS à la sulfasalazine).
‐ 5 cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (et un 6e cas possible)
‐ 67 cas de toxidermie, autres que les cas précédents, parfois avec au moins une atteinte
viscérale.
Par ailleurs, on retrouve
‐ 97 cas d’urticaire (avec quelques cas où un oedème palpébral ou de la face est associé)
‐ 21 cas d’urticaire sévère avec un oedème de Quincke
‐ 10 cas d’angioedème,
ce qui évoque un mécanisme d’hypersensibilité immédiate.
Parmi les cas d’effets cutanés, on retrouve un nombre important d’éruption,
maculopapuleuse le plus souvent, mais aussi parfois vésiculeuse, pustuleuse, purpurique
ou bulleuse. Il s’agit vraisemblablement d’un mécanisme d’hypersensibilité retardée de
type IV, argument conforté par la présence de 73 cas codés S3, correspondant à des
patch tests positifs. Dans 5 cas, la notion d’éruption après exposition solaire ou la notion
d’une photodistribution de l’éruption était mentionnée.
Syndrome de Stevens‐Johnson, Syndrome de Lyell, DRESS
Délai de survenue
Syndrome de Lyell :
Délai de survenue moyen : 12 jours, délai de survenue médian : 13 jours ; extrêmes : 1 à
28 jours (données manquantes : 3)
Syndrome de Stevens‐Johnson :
Délai de survenue moyen : 11 jours, délai de survenue médian : 9 jours ; extrêmes : 1 à
28 jours (données manquantes : 1)
DRESS :
Délai de survenue moyen : 22 jours (15 jours si l’on exclut une valeur de 150 jours) ;
délai de survenue médian : 12 jours ; extrêmes ; 1 à 150 jours (1 à 35 si l’on exclut le cas
de 150 jours) (données manquantes : 3)
Remarques sur le délai de survenue :
le cas de DRESS avec un délai de survenue de 150 jours est un cas où la norfloxacine avait
été d’abord suspectée par les cliniciens. Devant un patch test négatif à ce médicament,
l’interrogatoire avait été repris : prise de tétrazépam au cours des 5 mois précédents,
DRESS d’évolution particulièrement longue où l’amélioration n’est survenue qu’après
9
l’arrêt du tétrazépam (on ne sait pas si le traitement a été continu ou pas pendant cette
période) ; test cutané au tétrazépam positif.
les délais de survenue sont presque toujours compatibles avec le diagnostic de chacune de
ces dermatoses graves, ce qui est logique puisque, pour ces effets, les centres de
pharmacovigilance ne codent généralement en « suspect » que les médicaments
compatibles avec les délais classiques (5 à 21 jours pour les syndromes de StevensJohnson
et de Lyell ; 2 à 8 semaines pour les DRESS). Pour les délais très courts, c’est généralement
le contexte qui fait que le médicament a été codé « suspect », par exemple chez les malades
ayant des lombalgies chroniques (où l’on peut supposer qu’il y a eu exposition antérieure
au traitement) ou si l’on a la notion d’un traitement antérieur.
les délais de survenue de l’effet sont généralement identiques pour le tétrazépam et les
autres médicaments suspects, puisque la polymédication de l’épisode douloureux est
presque toujours la règle et d’ailleurs recommandée dans l’AMM.
Autres médicaments suspects
Syndrome de Lyell :
. Cas où le tétrazépam est le seul suspect ou avec un score d’imputabilité supérieur à
celui des autres médicaments : n=5
C as1 : (après révision de l’imputabilité, puisque les autres médicaments
avaient été arrêtés plusieurs jours avant le début des signes : délai d’apparition
incompatible pour les autres médicaments) tétrazépam C1S1 (évolution fatale), seul
médicament suspect
Cas 2 : (après révision de l’imputabilité, une mise à jour ayant été faite dans
le résumé sans modification du score d’imputabilité) : tétrazépam C2S3 (régression,
patch test positif), Nurofen C2S1 (régression, patch test négatif)
Cas 3 : (après révision de l’imputabilité) : tétrazépam C2S3 (patch test
positif), piroxicam C2S1 (patch test négatif) et kétoprofène C1S1 (délai de 2 jours peu
compatible ; patch test négatif)
Cas 4 : tétrazépam C2S1, seul médicament suspect
Cas 5 : tétrazépam C2S2, seul médicament suspect)
Outre les deux cas ci‐dessus avec un AINS (dont la responsabilité semble moins
probable en raison du bilan allergologique), il y a 15 autres cas avec au moins un AINS,
dont la chronologie de prise est identique à celle du tétrazépam avec ou sans d’autres
médicaments associés. Dans les cas où il n’y a pas d’AINS, on retrouve des antalgiques
(paracétamol, paracétamol/dextropropoxyphène, paracétamol/codéine,
paracétamol/opium, tramadol), des antibiotiques (amoxicillline/acide clavulanique,
céfatrizine), du thiocolchicoside et des médicaments très divers (Divina®, Renutryl® ;
Cardiocalm®, Supradyne® ; Prozac® ; Diprosalic®, Tanganil® ; Hexaquine®, Magné
B6® ; Ogast®)
Syndrome de Stevens‐Johnson :
Cas où le tétrazépam est le seul suspect : n=4
En dehors de ces 4 cas, il y a presque toujours au moins un AINS dans les autres
dossiers (ainsi que des antalgiques, dans un cas de la carbamazépine) sauf deux cas, l’un
où les autres médicaments suspects sont paroxétine, zolpidem et clobazam, l’autre où
l’autre médicament suspect est l’acide pamidromique.
10
Note : un cas, non comptabilisé dans les StevensJohnson
car ne remplissant pas les
critères diagnostiques, est particulièrement intéressant. Il s’agit d’un homme
de 44 ans ayant eu un syndrome de StevensJohnson
en 1979 au cours d’un traitement par
acide niflumique, glafénine et tétrazépam. En 1996, après prise de tétrazépam, il a
présenté un épisode d’éruption bulleuse des avantbras.
En décembre 2000, deux heures
après la prise de tétrazépam et de ténoxicam, il a eu une éruption des avantbras,
une
blépharite, des lésions du nez et de la verge, d’évolution favorable (cas notifié lors de ce 3e
épisode).
DRESS :
. Cas où le tétrazépam est le seul suspect ou avec un score d’imputabilité supérieur à
celui des autres médicaments : n=9
Cas 1 : tétrazépam C2S3 (patch test positif), Lyrica® C2S1
Cas 2 : tétrazépam C2S3 (patch test positif ; imputabilité révisée)
Cas 3 : tétrazépam C2S3 (patch test positif ; imputabilité révisée)
Cas 4 : tétrazépam C2S3 (patch test positif)
Cas 5 : tétrazépam C3S1 (réadministration positive)
Cas 6 : tétrazépam C2S3 (régression, patch test positif)
Cas 7 : tétrazépam C1S3 (patch test positif)
Cas 8 : tétrazépam C2S3 (patch test positif)
Cas 9 : tétrazépam C2S3 (patch test positif)
Parmi les autres cas, en dehors de celui mentionné plus haut où la salazopyrine pourrait
être en cause (même chronologie que le tétrazépam), on peut noter 2 cas avec
vancomycine, 1 cas avec mésalazine, 1 cas avec co‐trimoxazole
Indications
Les indications du tétrazépam, quand elles sont connues, sont, pour ces cas les plus
graves des douleurs lombaires (n=13) (5 lombalgies, 3 lumbago, 1 lombosciatalgie, 2
sciatalgie, 2 lombosciatique ou sciatique) ; des douleurs cervicales (n=3) ; des douleurs
arthrosiques (n=3) ; des douleurs post‐opératoires (n=2) ; une épicondylite (n=2) et
diverses douleurs (n=1 pour chacune) : douleurs post‐traumatiques, douleurs
pelviennes, céphalée, crampes, post‐infiltration articulaire, arthralgies sans précision,
tendinite, ostéoporose fracturaire.
Exposition professionnelle
Dans 6 cas, il s’agissait d’une exposition professionnelle chez 5 infirmiers et une aidesoignante.
Rythmées par la vie professionnelle (disparition lors des vacances), les
lésions d’aspect divers, parfois eczématiforme (mains, parfois visage et avant‐bras par
manu‐ et aéroportage) sont bien sûr lourdes de conséquence au plan professionnel.
Dans deux cas, un changement de service a été nécessaire. Dans tous les cas, il s’agissait
de pratiques non recommandées (mais néanmoins très répandues !) : manipulation,
section, broyage de comprimés au mortier pour administration à des sujets âgés ayant
des difficultés à avaler. Dans les 6 cas, un patch test a été positif pour le tétrazépam.
A noter, un autre cas d’exposition professionnelle sans signes cutané, chez une femme ayant « manipulé
pendant une semaine à raison de douze contacts de 10 minutes du tétrazépam avec masque et gants » sur
son lieu de travail (nature du travail non précisée). Dix jours plus tard, apparaissent désorientation
temporelle, confusion, vertiges, dédoublement de la personnalité, tous signes ayant régressé en 24h. Cette
femme était par ailleurs traitée depuis l’âge de 6 ans par carbamazépine pour épilepsie (concentrations
plasmatiques dans la zone thérapeutique). Ce cas ne semble pas dû au tétrazépam.
11
Relation causale : bilan allergologique, imputabilité
Pour un certain nombre de cas d’effets cutanés, graves ou non, il y a eu une consultation
allergologique à distance de l’épisode. Si un test allergologique ne peut constituer un
examen de certitude, la positivité d’un patch test est un argument fort pour retenir la
responsabilité d’un médicament dans la survenue d’une hypersensibilité retardée, qui
peut se traduire cliniquement par différents aspects : éruption maculo‐papuleuse le plus
souvent, parfois vésiculeuse, pustuleuse, bulleuse, lésions eczématiformes, etc.
Dans de nombreux cas notifiés, le tétrazépam n’était pas le seul médicament pris. Le
bilan allergologique a parfois permis d’écarter la responsabilité des autres médicaments
pour retenir celle du tétrazépam (situation suffisamment rare pour souligner son
intérêt).
Parmi les 115 cas ayant eu un bilan allergologique3 :
‐ il y a eu 79 cas avec patch test positif pour une des spécialités contenant du tétrazépam
(dont 1 cas faiblement positif et 1 cas tardif). Parmi ces cas, 12 fois un patch test était
également positif pour un autre médicament et/ou substance (bacitracine ; Tilcotil®,
faiblement ; Stresam® ; Percutalgine® ; Voltarène® et Artotec® ; Rulid® et dioxyde de
titane ; Rulid® et Pyostacine® ; Di‐Antalvic® ; Célébrex® ; Dépakine® et nickel ;
Neuriplège® et chlorproéthazine ; paraphénylène diamine).
‐ dans 23 cas, un patch test était négatif ; dans 3 cas il était douteux (dont 1 cas où il y a
eu réadministration positive ; dans 10 cas, le tétrazépam n’a pas été testé.
Parmi ces cas, avec exploration pour d’autres médicaments, il y a seulement 3 cas où un
patch test était positif (Srilane® ; Clamoxyl® ; para‐phénylènediamine (PPD), cobalt,
nickel, teinture capillaire).
La proportion de tests positifs au tétrazépam est de 69 % ; la proportion de cas avec
tests exclusivement positifs avec le tétrazépam est de 58 %.
Curieusement, dans quelques cas où des prick tests ont également été réalisés pour des
urticaires, oedèmes de Quincke ou éruptions pouvant correspondre à une
hypersensibilité immédiate, ils ont toujours été négatifs.
Pour les effets cutanés les plus graves, on retrouve
‐ syndrome de Lyell : 3 cas de test positif avec le tétrazépam (dont 1 cas où un
test est également positif pour le Célébrex®)
‐ syndrome de Stevens‐Johnson : 1 cas de test positif avec le tétrazépam
‐ DRESS : 9 cas de test positif avec le tétrazépam (dont 1 cas où un test est
également positif avec le Stresam®)
(Pour les autres cas de Lyell, Stevens‐Johnson et DRESS, pas d’exploration
allergologique ou pas de mention dans le résumé ou résultats non disponibles si une
consultation était prévue.)
En termes d’imputabilité, pour les effets cutanés, on trouve 37,7 % des cas avec une
imputabilité au moins plausible : 188 cas, soit 23,3 % avec une imputabilité I2
3 8 cas supplémentaires identifiés en complétant la recherche textuelle (« allergo ») dans les
résumés des cas, par rapport à ce qui a été présenté au comité technique, avec mention de
« bilan allergologique » dans le résumé sans précision du type de tests réalisés.
12
(plausible) et 116 cas, soit 14,4 % I3 ou I4 (vraisemblable ou très vraisemblable). Le
détail des scores est présenté sur la Figure 1.
Figure 1. Répartition de l’imputabilité du tétrazépam pour les effets cutanés
En synthèse, pour les effets cutanés les plus graves,
‐ syndrome de Lyell : 2 cas où le tétrazépam est le seul suspect et 3 cas avec test
épicutané positif (dont 1 avec test positif également au Célébrex®)
‐ syndrome de Stevens‐Johnson : 4 cas où le tétrazépam est le seul suspect (dont
1 cas avec test épicutané positif)
‐ DRESS : 2 cas où le tétrazépam est le seul suspect et 9 cas avec test épicutané
positif
Le nombre d’effets les plus graves où l’on est presque sûr que le tétrazépam est
en cause est donc faible, mais avec de bons arguments en faveur d’une forte relation
causale (12 % des cas de syndrome de Lyell, 9 % des Stevens‐Johnson, 60 % des DRESS)
Note : depuis la date prise en compte pour la fin de l’enquête, 26 nouveaux cas
(graves ou non) où le tétrazépam est suspect ont été enregistrés dans la base nationale de
pharmacovigilance (entre le 1er juillet et le 12 novembre 2012), dont 2 cas de syndrome de
Stevens‐Johnson.
Comparaison avec 5 autres benzodiazépines
Le nombre total de cas notifiés, graves ou non, ainsi que le nombre de cas d’effets
cutanés, graves ou non, sont présentés pour le tétrazépam et les cinq autres
benzodiazépines les plus consommées en France dans le Tableau III.
TOUS LES EI SOC PEAU
DCI
Tous les cas Cas graves Tous les cas Cas graves
tétrazépam 1617 648 827 310
alprazolam 1973 970 341 96
bromazépam 2830 1286 417 120
lorazépam 1686 614 243 52
oxazépam 1380 720 172 56
diazépam 1001 417 131 25
Tableau III. Répartition de l’ensemble des cas et des cas d’effets cutanés notifiés (SOC « Peau »
quelque soit le rang de l’EI), graves ou non, pour le tétrazépam et cinq autres benzodiazépines, Base
nationale de pharmacovigilance jusqu’au 30/06/2012.
11
199

Comme on le voit très bien sur la Figure 2, le tétrazépam se distingue nettement des
autres benzodiazépines par un pourcentage élevé d’effets indésirables cutanés (51 %).
L’indication du tétrazépam (contractures douloureuses en rhumatologie) ne laisse
pourtant pas supposer qu’il puisse y avoir un risque particulier pour les malades de
présenter un effet indésirable cutané.
Figure 2. Proportion d’effets cutanés et autres effets notifiés
pour le tétrazépam et cinq autres benzodiazépines.
2.2.2. Autres effets graves
Parmi les effets graves autres que cutanés,
‐ dans le SOC Affections du système nerveux (133 cas graves/192), on trouve
notamment 11 cas de coma et 1 cas de leucoencéphalopathie, 7 cas de convulsions
(convulsions, crise épileptique, crise convulsive, épilepsie de sevrage), 13 cas de
somnolence, 5 cas de troubles de la conscience (trouble transitoire de la conscience,
conscience diminuée, perte de conscience), 2 cas de perte de conscience dont un avec
accident de voiture, 2 cas de vertiges et 2 cas de « problème d’équilibre ».
‐ dans le SOC Affections gastro‐intestinales (46 cas graves/83) : il s’agit le plus souvent
de gastrite, ulcères, etc. de pancréatite, avec toujours un anti‐inflammatoire non
stéroïdien, qui semble plus probablement en cause
‐ dans le SOC hépatobiliaire (32 cas graves/74) : là encore il y a souvent polymédication
(AINS, antalgiques) ; un cas où le tétrazépam est le seul médicament suspect et imputé
C2S2
‐ dans le SOC Affections psychiatriques (38 cas graves/66), il y a notamment 14 cas de
confusion (confusion mentale, confusion, état confusionnel), dont 3 cas avec
hallucinations et 2 cas avec délire ; 2 cas de désorientation ; 2 tentatives de suicide, 1
réaction dépressive ; 2 cas de « stupéfaction » ; 5 cas d’abus et/ou dépendance
‐ dans le SOC Troubles généraux (51 cas graves/66), il y a notamment 8 cas de syndrome
de sevrage.
Parmi les effets répartis dans d’autres SOC, notons
7 cas de chute, dont 2 avec fractures, 5 cas d’erreurs médicamenteuses, 2 cas
d’intoxication aiguë (SOC Lésions, intoxications et complications liées aux procédures)

3 cas de syndrome de sevrage néo‐natal (SOC Affections congénitales)
(Note : dans MedDRA, les syndromes de sevrage sont possiblement dispersés dans
plusieurs SOC.)
2 cas de choc anaphylactique (SOC Affections du système immunitaire)
2.2.3. Décès et mise en jeu du pronostic vital
Décès
Au total, 30 décès ont été enregistrés dans la base nationale de pharmacovigilance
(décès dû à l’effet ou effet ayant pu entraîner le décès). Ce nombre est important et doit
être interprété dans un contexte de sous‐notification sans doute importante pour ce
médicament presque toujours utilisé dans un contexte de polymédication.
Mise en jeu du pronostic vital :
On retrouve 44 cas où la gravité a été codée « Mise en jeu du pronostic vital ». Ce chiffre
est très sous‐estimé en raison de la présence de cette variable dans la base uniquement
à partir de 1993 mais également en raison du nombre important de données
manquantes pour le critère de gravité après cette date.
2.2.4. Cas des industriels
Tous les laboratoires ont fourni les rapports de sécurité et les fiches CIOMS des cas.
N’ont été pris en compte ici que les notifications spontanées (voir 2.1) de cas graves.
Les cas retenus proviennent de 3 laboratoires (72 cas)
Effets cutanés (n=35)
‐ 7 cas de syndrome de Lyell, dont 2 cas d’évolution mortelle ; un 8e cas possible
(diagnostic initial évoqué mais serait plutôt une toxidermie ?)
‐ 1 cas de syndrome de Stevens‐Johnson
‐ 4 cas d’érythème polymorphe
‐ 1 dermatose bulleuse
‐ 4 cas de DRESS
‐ 8 cas d’éruptions diverses avec hospitalisation
‐ 9 cas d’angioedème ; 1 cas d’oedème de la face
‐ 1 vascularite leucocytoclasique
Autres effets
Parmi les effets graves autres que cutanés, on peut noter
‐ 5 décès par suicide
‐ 5 tentatives de suicide
‐ 1 erreur avec réaction paradoxale
‐ 3 cas de syndrome de sevrage
3. Données de ventes et de consommation
Les données de vente du tétrazépam ont été demandées à l’Agence, qui nous a transmis
les chiffres de vente, officines et hôpitaux, pour toutes les spécialités de 2002 à 2011.
Les données, en officine et pour les hôpitaux, ont été converties en équivalents de boîtes
de 20 comprimés (Figure 3).
15
Figure 3. Ventes (nombre de boîtes) de tétrazépam, 2002‐2011
Le rapport d’expertise sur l’état des lieux sur les benzodiazépines (1) montre que le
tétrazépam arrive en 6e position pour le nombre de boîtes remboursées en France en
2010, derrière le zolpidem, l’alprazolam, la zopiclone, le bromazépam et le lorazépam.
La consommation, exprimée en doses définies journalières (DDJ), augmente
régulièrement, comme le montre la Figure 4, extraite du rapport sur l’état des lieux (1).
Figure 4. Consommation de tétrazépam de 2000 à 2010 (DDJ/1000 habitants/jour) ;
figure extraite du rapport Etat des lieux (1)
En 2009 et 2010, le tétrazépam était n°1 de toutes les benzodiazépines pour le nombre
de patients prévalents (données du régime général de l’assurance maladie),
représentant environ 3,5 millions de sujets

Figure 5. Nombre de patients prévalent affiliés au régime général de l’assurance maladie par
benzodiazépines ou apparentés en 2009 et 2010 ; figure extraite du rapport Etat des lieux (1)
« Au cours de ces dix dernières années, l’usage de cette molécule a progressé au rythme de
+ 3,6 % en moyenne annuelle (sur la base de la consommation exprimée en nombre de DDJ
pour 1 000 habitants et par jour). Après la phase de stabilisation observée entre 2005 et
2008, la consommation a de nouveau augmenté. La baisse de son taux de remboursement
(15 % en avril 2010 (…) ne semble avoir exercé aucun impact notable sur le niveau de ses
ventes ».
« Le tétrazépam représentait [en 2010] 57,9 % de la consommation totale, exprimée en
nombre de DDJ, des myorelaxants d’action centrale » (1).
« La prévalence d’exposition chez les sujets affiliés au régime général de l’assurance
maladie est de plus de 6,5 % (et elle a augmenté de 6,4 % entre 2007 et 2010) » (1).
L’âge médian des malades traités par tétrazépam est de 42 ans (vs 48 ans pour
l’ensemble des benzodiazépines) (1).
Sur la période de 5 ans étudiée (1er juillet 2006‐30 juin 2011), 36,2 % des sujets traités
par une benzodiazépine l’ont été par tétrazépam. « La prévalence de patients traités par
tétrazépam augmente jusqu’à 3040
ans avant de se stabiliser et de diminuer à partir de
5060
ans ».
La durée médiane de traitement par tétrazépam était de 2 mois.
Au cours des 5 années de suivi, 50 % des malades traités par tétrazépam ont été exposés
moins de 3 mois, de façon continue ou non ; 9 % des sujets ont été exposés entre 48 et
60 mois, ce qui correspond probablement à un traitement continu ou presque. Ce
dernier chiffre est très largement inférieur aux expositions prolongées des autres
benzodiazépines (25 à 30 % des sujets)(1).
Notons qu’il y a, dans ce rapport sur les ventes et la consommation de benzodiazépines,
peu d’éléments en faveur d’abus, dépendance ou détournement du tétrazépam,
contrairement aux autres benzodiazépines (1).
Depuis que le tétrazépam n’est plus remboursé (décembre 2011), le nombre de boîtes
vendues (données Xponent) a fortement diminué (‐ 30,3 % en décembre 2011) (Figure
6). Entre les périodes janvier‐mai 2011 et janvier‐mai 2012, le nombre de boîtes
vendues a baissé de 36,5 %.
17
Figure 6. Nombre de boîtes vendues entre octobre 2011 et mai 2012
(Source : ANSM, à partir de Xponent)
D’après les données EPPM, fournies par l’ANSM, le tétrazépam est presque toujours
prescrit pour des dorsalgies, à la recherche d’un effet « décontracturant » ou «d’effets
mal définis ». Dans ce contexte, la posologie moyenne est de 1 comprimé par jour et la
durée moyenne de prescription de 15 jours (période juin 2011‐mai 2012).
4. Données de la littérature
La majorité des articles publiés sur les effets indésirables du tétrazépam concerne des
effets cutanés. Une recherche Medline faite par PubMed, avec les mots clés « Mesh »
Tetrazepam, « subheadings » Adverse effects, retrouve 34 publications dont 30
concernent des réactions d’hypersensibilité, avec effets indésirables cutanés et/ ou des
tests d’hypersensibilité. Nous détaillons certaines de ces publications.
DRESS
‐ Bachmeyer et al, 2008 (2). Il s’agit d’une femme de 37 ans, avec antécédents d’eczéma,
hospitalisée pour éruption fébrile, apparue au 20e jour d’un traitement par serrapeptase
et au 10e jours d’un traitement par rofécoxib et tétrazépam. Eruption érythémateuse,
avec quelques pustules et bulles, oedème de la face ; éosinophiles à 1847/mm3, CRP 101
mg/L ; bilan étiologique négatif. L’éruption va évoluer vers des bulles du tronc et des
membres inférieurs, avec évolution ultérieure favorable. Des patch tests seront négatifs
avec rofécoxib et serrapeptase, mais positifs avec tétrazépam.
Toxidermies bulleuses
• érythème polymorphe
‐ un cas espagnol (3) : femme de 57 ans ayant présenté une éruption érythémateuse de
type brûlure, avec nausées et augmentation des transaminases et de LDH, après
quelques jours de traitement par AINS et tétrazépam.
Sept mois plus tard apparaît une éruption identique après prise de paracétamol et
tétrazépam (3 prises en tout) avec nausées, fièvre, myalgies et arthralgies, urines
foncées, augmentation des transaminases, phosphatases alcalines, GGT. Tout a régressé
et la malade a repris ultérieurement métamizole et diclofénac. Des patch tests étaient

respectivement positif avec tétrazépam et négatif avec paracétamol (prick tests négatifs
pour les deux). Un test de provocation orale était négatif au paracétamol (non fait pour
tétrazépam).
• syndrome de Lyell
‐ un cas d’évolution mortelle (4) où le tétrazépam était le seul médicament suspect
‐ un cas français (5) : un homme de 50 ans, avec antécédent de syndrome de Stevens‐
Johnson au phénobarbital, d’hépatite à l’acide valproïque et d’agranulocytose à la
carbamazépine (traitement pour épilepsie secondaire à un AVC ischémique post
dissection aortique) ; plus de traitement anticonvulsivant depuis 10 ans. Seul
médicament : aspirine à posologie anti‐agrégante. Pour des contractures musculaires, il
prend du tétrazépam et thiocolchicoside (pas de données sur une prise antérieure
éventuelle). Quatre jours après le début du traitement, il présente des érosions des
lèvres : tous les médicaments sont arrêtés et il est hospitalisé. Il présente une éruption
généralisée et une nécrolyse épidermique sur 5 % de la surface cutanée, avec érosion du
palais, et des zones génitales. Les bulles vont s’étendre au cours des 3 jours suivants,
pour atteindre 30 % de la surface cutanée. Une déshydratation, une insuffisance rénale
et un sepsis vont survenir, avec évolution fatale quelques jours plus tard.
• syndrome de StevensJohnson
:
‐ cas n° 5 de l’article de Del Pozo et al (6)
‐ cas n° 1 de l’article de Pirker et al. (7): il s’agit d’une série de 4 cas, cliniquement
différents, mais ayant tous des patch tests positifs (très fortement dans 2 cas).
. un syndrome de Stevens‐Johnson : homme de 32 ans, hospitalisé pour douleurs
lombaires intenses. Traité par tétrazépam, injections de bupivacaïne, paracétamol
pendant 5 jours ; allopurinol (pris avant ? mis en route à l’hôpital ?). Sept jours après
l’arrêt, éruption généralisée, sévère, avec lésions bulleuses, du tronc et des extrémités,
atteinte buccale et conjonctivale. Le diagnostic retenu est un syndrome de Stevens‐
Johnson, il sera traité par corticoïdes pendant deux semaines (plus dermocorticoïdes et
bains de bouche) ; bilan infectieux négatif. Trois mois plus tard, il y avait encore une
pigmentation résiduelle. Les patch tests ont été positifs pour le tétrazépam et négatifs
avec les autres médicaments. Un test de provocation sous‐cutanée a été négatif avec la
bupivacaïne, les tests de provocation orale ont été négatifs avec les autres médicaments.
Un test de provocation orale au diazépam a également été négatif.
. un érythème polymorphe : femme de 67 ans, ayant pris tétrazépam, paracétamol et
calcium pour un lumbago ; éruption après 7 jours de traitement, sans atteinte
muqueuse ; patch test fortement positif au tétrazépam à 10 %, négatif au paracétamol,
test de provocation orale au tétrazépam positif avec érythème prurigineux le lendemain
sur les zones préalablement lésées,
. une éruption urticarienne : femme de 48 ans, éruption après 2 jours de traitement par
tétrazépam, diclofénac, oméprazole et paracétamol ; patch tests positif au tétrazépam à
72h, négatifs pour les autres médicaments, réintroduction des autres médicaments
négative.
. une éruption maculo‐papuleuse : femme de 35 ans, éruption du cou et du thorax après
2 jours de traitement par tétrazépam, métoclopramide, diclofénac, famotidine,
tramadol , avec test de provocation orale négatif pour famotidine, tramadol,
métoclopramide, réintroduction négative de diclofénac, patch test faiblement positif au
19
tétrazépam, test de provocation orale positif. Un test de provocation orale au diazépam a
été négatif.
PEAG
‐ un cas espagnol (8) : femme de 48 ans, ayant présenté 4 ans plus tôt une réaction
prurigineuse généralisée alors qu’elle prenait du tétrazépam pour des cervicalgies ;
l’éruption durera 20 jours. Lors d’un nouveau traitement par tétrazépam et codéine
pour rhume ( ?), 10 heures après la prise elle va présenter une fièvre à 38 °C, une
éruption prurigineuse généralisée avec érythème du tronc et des extrémités proximales.
L’effet a été plus intense et de plus longue durée que le 1er épisode. Les prick tests et un
test de provocation orale au diazépam étaient négatifs. Les patch tests étaient négatifs à
48 et 72 heures. Cependant, à J10, la malade revient en se plaignant de prurit dans le
dos : érythème et papules sur les zones où étaient les tests de tétrazépam (1 et 5 % dans
eau et vaseline)
‐ Sanchez‐Morilla, 2008 (9) décrivent un cas complexe, d’une femme de 61 ans, sans
antécédent d’atopie, traitée par tétrazépam, diclofénac et paracétamol pour des
contractures musculaires ; 48 h plus tard, elle développe une éruption diffuse
macropapuleuse prurigineuse, qui va régresser en 2 jours sous corticoïdes et
antihistaminiques. Six mois plus tard, elle prend du diclofénac et a une urticaire
généralisée quelques minutes après. Un an plus tard, elle prend du tétrazépam et du
métamizole et une éruption micro‐papuleuse diffuse apparaît au bout de 48 h. Les patch
tests sont positif au tétrazépam et négatifs pour les autres médicaments. Des prick tests
étaient également négatifs pour tous les médicaments. Un test de provocation orale au
diclofénac était positif, négatif pour métamizole, aspirine, diazépam. Une réintroduction
de tétrazépam sera positive au 2e jour. Il s’agit donc ici apparemment d’une
hypsersensibilité immédiate au diclofénac et d’une hypersensibilité retardée au
tétrazépam.
Exposition professionnelle
‐ Un cas allemand (10) : une infirmière de 52 ans, travaillant dans un service gériatrique
depuis 11 ans, qui pilait des comprimés lorsqu’elle travaillait la nuit. Trois ans plus tôt,
apparaissaient un érythème, des vésicules et des fissures au niveau des mains. Depuis
un an, elle avait un érythème sur les zones non couvertes, le matin après les nuits de
travail. Lors de la consultation, elle présentait des lésions des mains, d’un avant‐bras,
avec papules érythémateuses punctiformes, érythème de la paupière supérieure et du
décolleté ; patch tests positifs au tétrazépam et négatifs avec les autres benzodiazépines
utilisées sur le lieu de travail (nitrazépam, diazépam, oxazépam, lormétazépam,
flunitrazépam). Un traitement local et l’arrêt de la pulvérisation des comprimés de
tétrazépam ont permis la poursuite du travail dans la même unité.
‐ Choquet‐Kastylvsky et al (11) ont publié deux cas français chez deux femmes
travaillant dans une usine de production pharmaceutique. La 1ère, 22 ans, travaillant
depuis un an dans cette usine sans problème jusqu’à ce qu’il y ait introduction de
fabrication de tétrazépam. Alors qu’elle manipulait la poudre de tétrazépam avec gants
et masque, elle présente un érythème de la face et du cou et un oedème prurigineux des
paupières, avec régression de lésions les week‐ends et pendant les vacances. Le 2e cas
est une femme de 42 ans, avec érythème des doigts et oedème de la face après
manipulation des comprimés de tétrazépam.
Dans les deux cas, des patch tests ont été positifs au tétrazépam et négatifs avec le
bromazépam. Il s’agissait dans cette usine de petite taille (sans ventilation générale ni
20
hotte) des deux seules personnes manipulant la poudre ou les comprimés de
tétrazépam.
‐ un cas espagnol (12) chez un homme de 58 ans, technicien de maintenance dans une
usine de production pharmaceutique. Cet homme présentait un prurit généralisé chaque
fois qu’il réparait l’une des machines pour fabriquer les comprimés de Myolastan®.
Pour réparer cette machine, il soulevait le verre de protection et était en contact avec la
poudre de tétrazépam à la surface de la machine. Plusieurs minutes après la réparation
(toujours faite avec gants et masque), il présentait une dermatose eczématiforme
diffuse. Intervenant une à 3 fois par mois sur une machine compressant le tétrazépam, il
prenait un antihistaminique avant la réparation. Patch test positif avec tétrazépam.
‐ Série belge de 16 cas de dermatose de la face (paupières) et/ou des mains chez des
infirmières, chez qui des patch tests ont été faits (13).
‐ Série allemande (14) de 10 cas de dermatose de contact aéroportée chez des infirmiers
de service gériatrique et écrasant des comprimés de tétrazépam dans un mortier pour
les malades ayant des difficultés à avaler. Ils avaient entre 21 et 61 ans et tous avaient
une expérience professionnelle en gériatrie d’au moins 5 ans (jusqu’à 31 ans dans un
cas). Aucun n’avait d’antécédent d’atopie, de rhinite allergique ou d’asthme. Aucun
n’avait pris lui‐même ni de tétrazépam ni d’autre benzodiazépine. Les patch tests au
tétrazépam ont été positifs dans tous les cas
‐ une infirmière allemande de 36 ans (15), avec antécédent de rhinite allergique aux
pollen de graminées et poussière de maison, présentant des réactions intermittentes
périorbitaires et ultérieurement tout le visage, avec disparition complète le week‐end ou
pendant les vacances. Travaillant dans un service gériatrique, elle pilait des comprimés
au mortier pour administration par sonde nasopharyngée. Patch test positif au
tétrazépam (pendant 10 jours) et oedème du visage pendant 7 jours.
Séries de cas, éruptions diverses
‐ Série de 3 cas espagnols (16) : une femme de 33 ans qui a présenté une éruption
urticarienne prugineuse généralisée avec oedème du visage 6 h après la prise d’un
comprimé de tétrazépam. L’évolution sera favorable sous corticoïdes et
antihistaminiques ; le 2nd cas est une femme de 78 ans qui a présenté une éruption
généralisée micropapuleuse prurigineuse 8 h après la prise d’un comprimé de
tétrazépam, qui régressera en 1 semaine avec des corticoïdes ; le dernier cas est un
homme de 83 ans, qui a présenté une dyspnée et une éruption érythémateuse
généralisée 6 h après la prise d’un comprimé de tétrazépam, ayant nécessité une
consultation aux urgences ; l’éruption disparaitra en 2 jours (sous corticoïdes
également). Les prick tests étaient négatifs chez ces 3 malades ; les patch tests ont été
positifs chez les 3 malades. Un test de provocation orale a été positif chez les deux
premiers (non fait chez le 3e). Un test de provocation orale au diazépam et au
bromazépam a été négatif chez les 3 malades. Ces explorations suggèrent donc une
hypersensibilité retardée de type IV.
‐ Série de 5 cas espagnols (6). Le 1er cas est un homme de 59 ans, traité par 1 comprimé
par jour de tétrazépam pour lombalgies. Huit jours plus tard, il présente une éruption
maculo‐papuleuse prurigineuse, qui disparaitra une semaine après l’arrêt du
traitement ; le 2nd cas est une femme de 80 ans, avec une éruption maculo‐papuleuse et
21
oedème de la face apparus après 3 mois de traitement par tétrazépam et diclofénac ; le 3e
cas est une femme de 68 ans, avec une éruption micro‐papuleuse généralisée et
prurigineuse 24 h après la prise d’un comprimé de tétrazépam, éruption qui régressera
en 8 jours ; le 4e cas est une femme de 65 ans, qui a présenté une éruption maculopapuleuse,
une fièvre à 40 °C 15 jours après le début d’un traitement par tétrazépam et
nabumétone pour des lombalgies : hospitalisée, elle est traitée par corticoïdes,
antihistaminiques et antibiotiques et l’éruption disparaitra en 2 semaines, avec une
phase de desquamation ; le 5e cas est une femme de 58 ans hospitalisée pour éruption
vésiculo‐papuleuse diffuse et prurigineuse, avec atteintes muqueuses. Elle recevra
corticoïdes et antibiotiques et les lésions disparaitront en 2 à 3 semaines. Le diagnostic
retenu pour ce cas est un syndrome de Stevens‐Johnson. Les 5 malades ont eu des patch
tests au tétrazépam et aux autres médicaments pris par chacun d’eux : tous étaient
positifs, à un degré plus ou moins important, avec le tétrazépam et négatifs avec les
autres médicaments. Des prick tests et des tests intradermiques étaient négatifs pour
tétrazépam et diazépam. Un test de provocation orale au diazépam a été négatif chez les
3 premiers malades ; le 4e cas, habituée à l’automédication, a pris sans problème
diazépam et lorazépam. Les patients 2, 4 et 5 ont eu un test de provocation orale aux
AINS négatif.
Patch tests
‐ Le tétrazépam est cité parmi les médicaments avec fréquentes réactions positives lors
de patch tests (17).
‐ Pas de réaction croisée avec d’autres benzodiazépines (18) : chez 9 malades avec patch
tests positif au tétrazépam (dans un cas avec faible positivité, un test de provocation
orale était positif) et négatifs pour d’autres benzodiazépines (diazépam testé chez les 9
malades et selon les cas bromazépam et/ou clorazépate, lorazépam, oxazépam) ; tous les
prick tests réalisés étaient négatifs (7 cas), y compris pour le tétrazépam, toutes les IDR
réalisées étaient négatives (7 cas), ainsi que 6 tests de provocation orale.
5. Discussion ‐ Conclusion
‐ le nombre de cas notifiés en France est important et augmente au cours du temps
‐ les effets indésirables cutanés représentent la moitié des effets notifiés. Ce tropisme
cutané distingue le tétrazépam des autres benzodiazépines. Ce profil très particulier
avec prédominance d’effets indésirables cutanés est conforté par les données de la
littérature, sans réaction croisée avec les autres benzodiazépines
‐ bien qu’il y ait presque toujours une polymédication de l’épisode douloureux,
notamment avec des AINS ou d’autres médicaments pouvant entraîner des effets
indésirables cutanés ; la forte proportion de patch tests positif (avec souvent négativité
des autres médicaments testés) est un argument fort en faveur de la responsabilité du
tétrazépam dans l’atteinte cutanée.
‐ lors du comité technique, la similitude de ce dossier avec celui de la chlormézanone a
été évoquée (types très variés d’atteintes cutanées graves, pouvant correspondre à des
mécanismes de survenue différents). Nous avons demandé l’avis d’un chimiste :
: « La superposition plane des deux structures faite à partir
du motif commun « Clbenzène
» montre, en dehors (de ce) dénominateur, l’existence d’un
centre polaire proche des aromatiques. En outre, en bas du schéma, on pourrait proposer
une zone riche en électrons (cyclohexène conjugué/liaison peptidique). Donc il apparaît
une certaine parenté structurale entre les deux molécules, mais cela mériterait d’être
22
confirmé par une étude de modélisation moléculaire basée sur la conformation 3D des
structures cristallines. » Il écarte en revanche la possibilité d’un métabolite commun :
« Pour la chlormézanone il apparaît une hydrolyse de la liaison amide intracyclique
évoluant ensuite vers la formation d’acide chlo

rohippurique.
Pour le tétrazepam, le
chemin métabolique principal consiste en une déméthylation suivie d’une hydroxylation du
cyclohexène, en plus d’une « biotransformation » en (nor)diazépam ».
‐ les ventes restent importantes ; le nombre de malades traités par tétrazépam (régime
général de l’assurance maladie) est important : environ 3,5 millions en 2009 et 2010.
‐ le SMR a été jugé insuffisant
‐ la prescription d’une benzodiazépine dans les « contractures musculaires
douloureuses en rhumatologie » est à l’évidence d’un autre temps, puisque le
tétrazépam, outre les effets cutanés, peut entraîner tous les effets indésirables habituels
de cette classe (effets neurologiques, psychiatriques, etc.), alors même que l’un des défis
des années qui viennent devrait être, logiquement, de faire baisser le niveau de
prescription des benzodiazépines en France
‐ dans de nombreux cas parmi ceux notifiés (certes pas forcément représentatifs de
l’ensemble des malades traités), le tétrazépam n’est pas le seul médicament prescrit. Il
est souvent associé à des AINS et/ou des antalgiques (souvent opiacés avec un risque de
potentialisation de troubles de la vigilance, de dépression respiratoire, etc.) et/ou du
thiocolchicoside, etc. On tape tout azimut pour des signes, certes souvent très
douloureux, mais sans caractère de gravité, ce qui est évidemment illogique
‐ le déremboursement récent n’est pas suffisant. Il n’est pas acceptable de considérer
que ne plus rembourser un médicament fait mathématiquement baisser le nombre de
sujets exposés et donc réduit le risque, d’autant plus qu’il s’agit d’un médicament peu
coûteux (entre 4,5 et 5,5 € la boîte de 20 comprimés en 2011)
‐ le tétrazépam est aujourd’hui la seule benzodiazépine sur le marché français dont la
durée de prescription n’est pas limitée
‐ les suicides sont peu notifiés au système national de pharmacovigilance (5 cas notifiés
aux fabricants)
La proposition des rapporteurs est donc une suspension d’AMM en raison d’un risque
inacceptable, qui nous semble largement suffisant pour qu’il n’y ait pas à mettre en
balance un hypothétique bénéfice : dans la majorité des cas d’atteinte cutanée grave où
l’indication est connue, il s’agit presque toujours de symptômes sans caractère de
gravité, même si la douleur est possiblement importante : lumbago, lombalgies,
cervicalgies, etc.
Une revue Cochrane récente sur les myorelaxants utilisés dans la polyarthrite
rhumatoïde (19) n’a retenu aucun essai sur le tétrazépam ; parmi les essais retenus pour
cette analyse, 4 concernaient le diazépam, 1 le triazolam et 1 la zopiclone.
Dans le cas où cette proposition ne serait pas envisagée, il est indispensable de réévaluer
le rapport bénéfice – risque.
La mesure minimale de réduction du risque serait de raccourcir la durée de traitement,
en ne dépassant pas 3 jours. Cela permettrait peut‐être d’éviter quelques cas de
toxidermies bulleuses et de DRESS, ainsi que des réactions d’hypersensibilité retardée.
En revanche, cette mesure n’aurait aucun impact sur les réactions d’hypersensibilité
immédiate, pas plus qu’elle ne serait efficace en cas de traitements répétés discontinus.
Pour que cette mesure soit efficace, il serait nécessaire de diminuer le nombre de
comprimés par boîte avec limitation de prescription à 1 boîte par traitement, sans
23
renouvellement possible. Il serait par ailleurs indispensable de réserver le tétrazépam a
des malades confinés au lit, pour diminuer le risque de chute, d’accident, etc. Il faudrait
également renforcer l’information au patient dans la notice (encadré sur les signes
cutanés avec conseil d’arrêt et consultation médicale).
Références bibliographiques
1 ‐ Rapport d’expertise. Etat des lieux de la consommation des benzodiazépines en France.
ANSM, janvier 2012
2 ‐ Bachmeyer C, Assier H, Roujeau JC, Blum L. Probable drug rash with eosinophilia and
systemic symptoms syndrome related to tetrazepam. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008, 22,
887‐8
3 ‐ Cabrerizo Ballesteros S, Mendez Alcade JD, Sanchez Alonso A. Erythema multiforme to
tetrazepam. J Investig Allergol Clin Immunol 2007 ; 17 : 205‐6
4 ‐ Lagnaoui R, Ramanampamonjy R, Julliac B, Haramburu F, Ticolat R. [Fatal toxic epidermal
necrolysis associated with tetrazepam]. Therapie 2001; 56: 187‐96
5 ‐ Delesalle F, Carpentier O, Gautier S, Delaporte E. Toxic epidermal necrolysis caused by
tetrazepam. International Journal of Dermatology 2006 ; 45 : 480
6 ‐ Del Pozo MD, Blasco A, Lobera T. Tetrazepam allergy. Allergy 1999 ; 54 : 1226‐7
7 ‐ Pirker C, Misic A, Brinkmeier T, Frosch PJ. Tetrazepam drug sensitivity – usefulness of the
patch test. Contact Dermatitis 2002 ; 47 : 135‐8
8 ‐ Thomas E, Bellon T, Barranco P, Padial A, Tapia B, Morel E et al. Acute generalized
exanthematous pustulosis due to tetrazepam. J Clin Allergol Clin Immunol 2008 ; 18 : 119‐22
9 ‐ Sanchez‐Morillas L, Laguna‐Martinez JJ, Reano‐Martos M, Rojo‐Andres E, Gomez‐Temblèque
Ubeda P. Systemic dermatitis due to tetrazepam. J Investig Allergol Clin Immunol 2008 ; 18 : 404‐
406
10 ‐ Breuer K, Worm M, Skudlik C, Schröder C, Malte John S. Occupational airborne contact
allergy to tetrazepam in a geriatric nurse. Journal of the German Society of Dermatology 2009 ; 7 :
896‐8
11 ‐ Choquet‐Kastylevsky G, Testud F, Chalmet P, Lecuyer‐Kudela S, Descotes J. Occupational
contact allergy to tetrazepam. Contact Dermatitis 2001 ; 44 : 372
12 ‐ Ferran M, Gimenez‐Arnau A, Lucque S, Berenguer N, Iglesias M, Pujol RM. Occupational
airborne contact dermatitis from sporadic exposure to tetrazepam during machine maintenance.
Contact Dermatitis 2005 ; 52 : 173‐4
13 ‐ Vander Hulst K, Kerre S, Goossens A. Occupational allergic contact dermatitis from
tetrazepam in nurses. Contact Dermatitis 2010 ; 62 : 303‐8
14 ‐ Landeck L, Skudlik C, John SM. Airborne contact dermatitis to tetrazepam in geriatric nurses
– a report of 10 cases. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 ; 26 : 680‐4
15 ‐ Lepp U, Zabel P, Greinert U. Occupational airborne contact allergy to tetrazepam Contact
Dermatitis 2003 ; 49 : 260‐1
16 ‐ Blanco R, Diez‐Gomez ML, Gala G, Quirce S. Delayed hypersensitivity to tetrazepam. Allergy
1997 ; 52 : 1145‐6
17 ‐ Barbaud A, Gonçalo M, Bruynzeel D, Bircher A. Guidelines for performing skin tests with
drugs in the investigation of cutaneous adverse drug reactions. Contact Dermatitis, 2001; 45 :
321–328
18 ‐ Barbaud A, Girault PY, Schmutz JL, Weber‐Muller F, Trechot P. No cross‐reaction between
tetrazepam and other benzodiazepines: a possible chemical explanation. Contact Dermatitis
2009 ; 61 : 53‐6
19 ‐ Richards BL, Whittle SL, Buchbinder R. Muscle relaxants for pain management in
rheumatoid arthritis (review). The Cochrane Library 2012 , Issue 1

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Published by VIOLENCES A L'HOPITAL - dans LES PILULES DU MALHEUR
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femme russe bordeaux 29/01/2013 09:58


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