Un médicament générique ça va, deux génériques, bonjour les dégats !

Plusieurs listes de médicaments "dangereux" ont été médiatisées ces derniers mois, préparant le terrain à un nettoyage massif de la pharmacopée française. Curieusement, les "experts" qui se sont prononcés sur les médicaments dangereux ont omis de se pencher sur une classe particulière de produits : les médicaments génériques. Une publication dans les "Annals of Neurology" jette un pavé dans la mare en montrant que les génériques ne sont pas toujours ces copies "à l'identique" que les pouvoirs publics nous ont vendues.

Dans la liste des 77 médicaments ont été soulignés des problèmes avec des génériques du Levothyrox*. Les hormones thyroïdiennes ne tolèrent effectivement pas des dosages approximatifs. L'affaire a vite été enterrée. Pas touche aux génériques !

Les faiblesses structurelles des médicaments génériques

Mettons de côté l'origine de fabrication de ces produits (pays en voie de développement principalement) pour nous focaliser sur les problèmes inhérents au médicament générique lui-même.

Le générique, c'est une forme de "reverse engineering" : on part du produit fini pour essayer d'effectuer une copie la plus fidèle à l'original. Un peu comme un faux Vuitton, mais en version légalisée !

Les fabricants disposent de la formule chimique du principe actif. Celle-ci figure dans le brevet. Elle est accessible à n'importe qui. A partir de là, il va falloir l'emballer pour obtenir une copie fidèle.

Sur un plan plus quantitatif, le terme "copie fidèle" veut dire que le médicament générique doit se comporter grosso modo comme le médicament original, avec une marge de tolérance. La quantité qui arrive dans le sang du patient doit se situer entre 80% et 125% par rapport à l'original, soit de -20% à +25%.

Cette marge est fixée sur des volontaires sains, jeunes hommes en bonne santé ne prenant aucun autre médicament, et le tout en une seule prise. Le comportement effectif du médicament générique sur le long terme chez un vrai patient, par exemple plus âgé, prenant d'autres médicaments, est purement hypothétique. Une évaluation en conditions réelles n'est jamais exigée pour lancer un générique.

Les études sur lesquelles s'appuient les pouvoirs publics pour rassurer sur l'inocuité et l'efficacité des génériques ne sont effectuées qu'in vitro ou sur ces volontaires sains.

Si l'on réfléchit bien, entre un générique qui administrerait 80% de la dose efficace et un autre qui tournerait davantage autour de 125%, le patient risque un surdosage de 56%.

La conclusion est que par définition, deux génériques ne sont pas nécessairement substituables entre eux, loin s'en faut !

D'accord mais qu'en est-il en conditions réelles ?

C'est là que cette nouvelle étude devient intéressante. Les auteurs se sont focalisées sur deux facteurs :

• la dose globale de principe actif qui parvient dans le sang du patient tout au long de la journée
• le "pic" maximal qu'il recevra.

Il est aisé de comprendre que le profil d'un générique qui génèrerait un pic instantané très élevé et qui s'affaisserait aussitôt, serait très différent d'un médicament original qui libèrerait son principe actif à faible dose pendant toute la journée.

Les auteurs se sont portés sur une classe de médicament qui ne tolèrera pas d'approximations : les antiépileptiques. L'épilepsie est une maladie compliquée à équilibrer. La moindre fluctuation de dose peut entraîner une crise.

141 médicaments génériques ont été étudiés aux Etats-Unis. Les critères de validation d'un générique sont à peu près identiques entre les Etats-Unis et l'Europe.

En pratique, les auteurs considèrent qu'un problème peut survenir si le fait de basculer d'un générique à l'autre entraîne une fluctuation de la dose au pic de plus de 15%. Or pour 39% d'entre eux, un écart critique est atteint.

En clair, dans la vraie vie, 4 fois sur 10, le fait de passer d'un générique d'un antiépileptique à un autre entraîne une fluctuation importante de la dose susceptible d'entraîner une crise épileptique.

L'Assurance Maladie ne s'est pas empressée de communiquer sur ces chiffres...

Peut-être parce que l'étude est trop récente ?

Oui et non ! La Commission de Pharmacovigilance n'avait-elle pas détecté ce problème depuis 2008 ?

Le compte-rendu de la réunion du 29 janvier 2008 est pourtant clair :

Les rapports d'effets indésirables montrent une très importante différence entre génériques et princeps.

Des sociétés savantes, comme l’American Academy of Neurology et la Ligue Française Contre l’Epilepsie, se sont positionnées contre la substitution générique des antiépileptiques sans accord préalable du prescripteur.

Parmi les 18 pays ayant répondu aux infofax adressés par l’Afssaps en avril et octobre 2007, 8 pays ont pris des mesures concernant les médicaments génériques antiépileptiques. La Belgique et le Danemark ont ainsi décidé de réduire les bornes de l’intervalle d’équivalence. Six pays ont interdit (Espagne, Finlande, Slovénie, Suède) ou encadré (Norvège, Slovaquie) la substitution de médicaments antiépileptiques par des génériques.

Des observations issues de la notification spontanée suggèrent que la substitution pourrait être à l’origine d’un déséquilibre de l’épilepsie chez des patients préalablement équilibrés. Néanmoins, les données ne sont pas suffisantes pour apporter la démonstration scientifique d’une relation entre la substitution et le déséquilibre de la pathologie épileptique. Les membres de la Commission Nationale ont souligné que les données de l’enquête officielle de pharmacovigilance ne permettent pas d’affirmer que les cas rapportés sont liés à un défaut de bioéquivalence des génériques par rapport aux princeps. La Commission Nationale de Pharmacovigilance propose, avec 18 voix pour, 4 abstentions et 2 voix contre, de ne pas restreindre la substitution pour cette classe de médicaments. En revanche, elle souhaite que soit rappelée aux prescripteurs la possibilité d’exercer leur droit d’exclusion de la substitution en apposant, sur leurs ordonnances, « non substituable » avant la dénomination de la spécialité antiépileptique prescrite (qu’il s’agisse d’un médicament princeps ou d’un médicament générique). La Commission Nationale est consciente du fait que des mesures sont susceptibles d'être prises par les différents organismes de l'assurance maladie, tant vis à vis des professionnels de santé que vis à vis des patients en cas de refus de la substitution. Les membres de la Commission Nationale ont souhaité, en raison de la spécificité de la pathologie épileptique, que ni les patients ni les professionnels de santé ne soient pénalisés dans ce contexte.

En clair, c'est pas clair mais on ne va pas commencer à énerver tout le monde ! Surtout pas la Sécu !

Concernant les génériques du Levothyrox, l'AFSSAPS a émis le 25 mai 2010 une mise en garde à l'attention des professionnels de santé.

Dans son grand ménage de printemps, le Gouvernement aura-t-il le courage de s'attaquer aux médicaments génériques qu'il a eu tant de mal à imposer ?

Si les mesures de nettoyage ont pour objectif réel d'améliorer la sécurité des médicaments, il sera tenu de jeter un oeil à ces produits. S'il s'agit d'une simple mesure économique, il n'aurait d'autre choix que de les passer sous silence.

Références

Assessing bioequivalence of generic antiepilepsy drugs.
Krauss GL, Caffo B, Chang YT, Hendrix CW, Chuang K.
Ann Neurol. 2011 Apr 12. doi : 10.1002/ana.22452.